De jonge Tiana leeft in de roemruchte Jazz Periode in New Orleans. Naveen is als kikker ten einde raad en komt op een gemaskerd bal terecht. Daar ziet hij Tiana aan voor een prinses en schiet hem het sprookje te binnen, waarbij een prinses een kikker kust en weer man wordt. Hij belooft Tiana haar restaurant als zij hem kust. Omdat Tiana geen prinses is veranderd nu ook zij in een kikker. De twee ruziënde kikkers gaan op zoek naar Mama Odie, diep in het moeras. Zij kan hen hopelijk vertellen wat ze moeten doen om weer mens te worden. Onderweg krijgen ze de hulp van Louis, een trompet spelende krokodil en verliefde vuurvlieg Raymond.

Voor De prinses en de kikker hebben Ron Clements en John Musker (bedenkers van De kleine zeemeermin en Aladdin) hun krachten gebundeld met die van schrijver en Oscar-winnaar Randy Newman om weer een traditionele animatiefilm te maken. Het is ook nog eens de eerste Disneyfilm met in de hoofdrol een Afrikaans-Amerikaanse prinses.